NYT FRA FORSKNINGEN: Skyldes migræne ændret glutamat i hjernen?

Forskning tyder på at signalstoffet glutamat spiller en rolle i migræne. Avancerede hjerneskanningsmetoder har gjort det muligt at måle glutamat i hjernen. Dette kan være med til at bane vejen for udvikling af nye behandlinger mod migræne.

Af: Samaira Younis, Læge, ph.d., hjerneforsker ved Dansk Hovedpinecenter, Rigshospitalet Glostrup

Hvad er glutamat?

Glutamat er et naturligt forekommende signalstof i hjernen hos alle mennesker. Et signalstof er et kemisk stof, der overfører et signal fra en celle til en anden (Figur 1). Signalstoffer i nervesystemet kaldes også neurotransmittere, hvoraf glutamat er en af de vigtigste. Neurotransmittere kan enten aktivere (excitere) eller hæmme (inhibere) målcellen. Glutamat er en excitatorisk neurotransmitter.

Glutamat bliver også brugt i fødevareindustrien og er også kendt som det tredje krydderi. Helt specifikt anvendes glutamat som aromaforstærker i levnedsmidler deklareret som E-621.

Figur 1. Simpel overblik over kommunikation mellem nerveceller i hjernen ved hjælp af glutamat (røde prikker). Glutamat bliver typisk frigivet fra enden af en nervecelle. Den frigivende glutamat binder sig til sin specifikke receptor, som er en signalstofmodtager, der sidder på den nervecelleende eller hjernestruktur, som skal modtage information. Når glutamat binder til sin receptor, bliver den modtagende nervecelle aktiveret og igangsætter en masse mekaniser.

Hvorfor er migræneforskere interesseret i glutamat?

Migræneforskere har gennem mere end 30 år forsøgt at blive klogere på om den naturlige mængde af glutamat i hjernen er anderledes hos folk med migræne. Man mener nemlig, at en øget mængde glutamat kan være med til at starte migræneanfaldet.

Der er flere videnskabelige undersøgelser, der understøtter, at glutamatniveauet er påvirket hos folk med migræne. Nogen forskere har f.eks. vist at glutamat kan være øget i blodet, hvis man har migræne 1. Genetiske forsøg tyder også på at regulering af glutamatmængden er anderledes hos folk med migræne og kan være med til at give forhøjede niveauer 2. Forskere har således forsøgt at udvikle migrænemedicin, der kan hæmme frisætning af glutamat i kroppen3. Denne type medicin viste sig at havde en lovende effekt på at behandle migræne. Desværre fandt man ud af, at der også var uønskede bivirkninger ved medicin, hvorfor videre udvikling af denne specifikke medicin blev stoppet. Der kræves mere forskning for at udvikle ny medicin.

Samlet set er der flere videnskabelige fund, der indirekte peger på at glutamat kan være øget i hjernen hos folk med migræne.

Kan man måle glutamat i hjernen?

Migræneforskere har også diskuteret, hvorvidt glutamat er ændret i særlige områder af hjernen. Ved at undersøge dette, kan vi blive klogere på, hvorfor nogle mennesker får migræne. Den optimale og mest præcise undersøgelse ville være at måle glutamat direkte i hjernen. Med en særlig MR skanningsmetode er det blevet muligt at undersøge glutamatniveauet i hjernen, uden at patienter skal igennem en operation eller andre indgreb. Denne metode hedder MR-spektroskopi. Det er en metode, som er under konstant udvikling.

Ved hjælp af MR-spektroskopi kan forskere måle glutamat i nøje udvalgte områder af hjernen. Hvis glutamatniveauet er øget i et hjerneområde, kan det betyde at hjernen er mere aktiv der, hvilket afspejler at området har særlig betydning for migræne.

De fleste forskere har brugt MR-spektroskopi til at undersøge om glutamat er ændret i det område af hjerne, som er med til at skabe synsindtryk. Det ser ud til at der er forskel i glutamatniveauet i den del af hjernebarken, der behandler synsindtryk, afhængigt af om man har migræne med eller uden aura. Forskere har fundet frem til at glutamat kan være øget i hjernens synsområde hos folk med migræne uden aura, når de ikke har hovedpine4. I et studie fra Dansk Hovedpinecenter har vi vist at glutamat er normalt hos folk med migræne med aura, når vi målte i det samme hjerneområde5. Hvilken betydning disse forskelle præcist har vides endnu ikke, men der forskes videre i at finde forklaringer.

Hvad med hjernestammen?

Hjernestammen forbinder storhjernen og lillehjernen med rygmarven (Figur 2). Den fungerer således som det centrale bindeled mellem de forskellige dele af nervesystemet. Hjernestammen er et hjerneområde, som har fanget migræneforskeres interesse, da man har set øget aktivitet her under migræneanfald ved hjælp af hjerneskanninger (PET-skanninger) 6. Selvom hjernestammen lyser op på et PET skanningsbillede, kan vi ikke ud fra det forklare, hvad der forårsager aktiveringen. Det er stadig uklart, hvad der ligger til grund for denne aktivering. Man ved dog at glutamat normalt spiller en vigtig rolle i at regulere information om smerte til hjernen, som også passerer hjernestammen. Derfor har forskere diskuteret om hvorvidt aktivering i hjernestammen kan forklares med ændret glutamatniveau og/eller -regulering i det område hos folk med migræne.

Figur 2. Hjernens overordnede strukturer 

Glutamat ændret i hjernestammen i migræne?

Et særligt interessant spørgsmål er, om den aktivering man har set i hjernestammen i tidligere undersøgelser med PET-skanninger skyldes en øget forekomst af glutamat i det område under migræneanfald.

Måling af glutamat i hjernestammen er teknisk vanskelig, da det er et meget lille område, som ligger dybt i hjernen. I Dansk Hovedpinecenter har vi udviklet en avanceret MR-spektroskopi metode, som gjorde det muligt for os at måle glutamat i hjernestammen 7. I vores forsøg skannede vi 34 patienter med migræne før og under et migræneanfald, som vi fremkaldte ved hjælp af forskellige stoffer. Ved Dansk Hovedpinecenter bruger vi forskellige migrænefremkaldende stoffer for at blive klogere på, hvad der er årsagen til migrænen og dermed hjælpe os til at udvikle nye migrænebehandlingsmuligheder8 .

Vi fandt, at der var øget aktivitet i hjernestammen under migræneanfald, ganske som andre forskere har vist tidligere. Vi kunne dog ikke måle et tilsvarende øget glutamatniveau i hjernestammen. Det betyder, at aktiveringen i hjernestammen ikke kan forklares ved unormalt øget glutamatniveau i området. Det rejser nogle nye spørgsmål. Hvis ændret glutamat ikke forklarer den øget aktivitet i hjernestammen under migræneanfald, hvad er så forklaringen? Er det muligt, at glutamatændringerne er så små, at vi ikke er i stand til at måle dem med vores metode? Det kræver nye studier for at kunne besvare de spørgsmål. 

Nye behandlinger med glutamat?

Der er stadig mange uafklarede spørgsmål, som forskere mangler at få svar på for at komme nærmere på glutamats potentielle rolle i migræne. Vi ved ikke med sikkerhed, om der kan være forskel på glutamatniveauet, afhængig af hvilken type migræne man har (f.eks. migræne med aura, migræne uden aura eller familiær hemiplegisk migræne). Vi ved heller ikke, om der er andre hjerneområder hvor glutamat kan være ændret, som vi ikke har undersøgt endnu.

Vi mangler mere forskning for at belyse hvordan glutamat kan være påvirket i migræne og dermed give os ny viden om migrænens mange mekanismer. Forskningsstudier vil i de kommende år besvare en del af disse spørgsmål.

Referencer

  1. van Dongen, R. M. et al. Migraine biomarkers in cerebrospinal fluid: A systematic review and meta-analysis. Cephalalgia37, 49–63 (2017).
  2. Gasparini, C. F., Smith, R. A. & Griffiths, L. R. Genetic insights into migraine and glutamate: a protagonist driving the headache. Journal of the Neurological Sciences 367, 258–268 (2016).
  3. Schytz, H. W., Hargreaves, R. & Ashina, M. Challenges in developing drugs for primary headaches. Progress in Neurobiology 152, 70–88 (2017).
  4. Zielman, R. et al. Cortical glutamate in migraine. Brain 140, 1859–1871 (2017).
  5. Arngrim, N. et al. Migraine induced by hypoxia: an MRI spectrocopy and angiography study. Brain 139, 723–737 (2016).
  6. Weiller, C. et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1, 658–660 (1995).
  7. Younis, S. et al. Glutamate levels and perfusion in pons during migraine attacks : A 3T MRI study using proton spectroscopy and arterial spin labeling. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 41, 604–616 (2020).
  8. Ashina, M. Migraine. New England Journal of Medicine 383, 1866–1876 (2020).

Gå tilbage